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Scientific Reports volume 12、記事番号: 12010 (2022) この記事を引用

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2 引用

2 オルトメトリック

メトリクスの詳細

プロセス温度が閾値を超えると最終製品が危険にさらされる可能性があるため、凍結乾燥中の製品温度のモニタリングは、特にプロセス開発段階では重要です。また、製品のその場温度モニタリングにより、最適化された閉ループ凍結乾燥プロセスを作成する機能が得られます。従来の熱電対は製品の温度を追跡できますが、侵襲的であり、測定が 1 点に限定されており、監視対象のバイアル内の製品の凍結と乾燥の挙動が大幅に変化する可能性があります。この研究により、非侵襲的な温度モニタリングと包括的なモデリングを組み合わせた新しい方法論が開発されました。これにより、凍結乾燥プロセス中にバイアル内の製品の完全な温度プロファイルを正確に再構築できます。提案された方法論は、センサーのワイヤレスで収集されたデータと高度なマルチフィジックスシミュレーションを組み合わせることによって実験的に検証されます。柔軟なワイヤレス多点温度検知プローブは、微細製造技術を使用して製造され、バイアルの外側に取り付けられるため、製品温度を正確に抽出できます。

凍結乾燥またはフリーズドライは、熱に弱い生物学的製品および医薬品 (抗体、ペプチド、ワクチンなど) の元の構造を保存し、より管理しやすい長期保管および輸送を目的として開発された、一般的に使用され確立されたプロセスです。。フリーズドライでは、昇華プロセスを通じて低圧で冷凍製品から氷を除去します。「Markets and Markets」レポート (https://perma.cc/Z34R-6WX2) によると、世界のフリーズドライ市場は、年平均成長率で 2020 年の 49 億ドルから 2025 年までに 73 億ドルに達すると予想されています。 (CAGR) 8.2%。 1 で報告されているように、近年食品医薬品局 (FDA) によって承認された新しい注射剤/注入剤の約 50% は、凍結乾燥または同様の乾燥技術を必要とする滅菌粉末の形態で製造されています。

通常、凍結乾燥プロセスは、凍結、一次乾燥、二次乾燥の 3 つの段階またはステップに分割されます。凍結段階では、溶液は完全に凍結します。一次乾燥ステップでは、チャンバー圧力を下げ、材料に熱を加えて水を昇華させます。この段階では、水分の大部分が昇華します。二次乾燥ステップは、結合水を除去することを目的としています。この段階では、水分子と凍結材料の間の物理化学的相互作用を破壊するために、棚温度が一次乾燥段階よりも高くなります。製品温度は、プロセス全体を通じて、特に一次乾燥段階ではしきい値を超えてはなりません。この閾値は、凍結乾燥される特定の製品の特性です。非晶質製品の場合、多くの場合、乾燥製品のガラス転移温度に関連します。閾値温度を超えると、最終乾燥製品が崩壊する可能性があり、その結果、水分含量が高くなって劣化が早まり、復元時間が長くなったり、許容できない外観になったりするなど、品質が低下します。

正確なプロセス状態の監視は、しきい値温度に関係するだけでなく、マシン間および実行ごとのプロセス変動を軽減するためにも必要です。たとえば、バイアルの熱伝達係数とその結果として生じる温度プロファイルは、さまざまな凍結乾燥機間の変動や、特定の凍結乾燥機内のバイアルの空間分布の影響を受けやすくなります。このような違いは、実験室規模の実験ではそれほど重要ではないかもしれませんが、生産レベルのマシンではかなりの複雑さを引き起こす可能性があります。

凍結乾燥する溶液の中に小型のファインゲージ熱電対 (TC) を挿入することは、今日の標準的な業界慣行です2。この作業では TC がバイアルに挿入され、乾燥中に製品に影響を与えました。これは、TC の金属ワイヤの熱伝導率がガラスの伝導率に比べて比較的高いため、製品内部の熱分布が変化するためです。また、TC が乾燥材料と直接接触すると、核形成サイトとして機能し、核形成プロセスが変化します。これにより、冷凍ケーキの構造が異なる可能性があります3、4、5。実際、Bosca et al.6 は、小型センサーではその影響は無視できると指摘しました。それにもかかわらず、TC を含むバイアルと含まないバイアルの乾燥挙動には依然として差異が観察されます。さらに、従来の熱電対は特定の点の温度のみを測定し、必ずしも製品全体の体積を表すわけではないことを指摘しておく必要があります。これにより、一次乾燥段階の一部でのみ正確な製品温度が測定されます7。また、バイアル内の熱電対の位置は、温度測定値に大きな影響を与えます。デミケーラら。は、熱電対の位置決めにおける操作エラーが、重大な温度測定の不確実性を引き起こす可能性があると述べました8。これらの問題にもかかわらず、従来の TC は、移動前線の位置や温度など、直接測定できない重要なパラメーターを推定するために一般的に使用されています 9,10。

凍結乾燥プロセス中に個々のバイアルの製品温度を監視するための、より高度なアプローチが提案されています。外壁に印刷された薄膜熱電対 (TFTC) を使用した非侵襲的な温度監視方法が Oddone らによって提案されました 11。単純化された熱モデルは、バイアル壁温度から製品温度へのデコンボリューションに使用されます。この研究では、プロセスで使用されるデコンボリューションパラメーターは、従来の熱電対によって測定された内部温度を使用して特定されました。ただし、そのようなモデリングは熱電対の存在によって偏る可能性があります12。私たちの以前の研究 13 では、製品の温度を測定するための低電力センシング電子機器に基づくワイヤレスソリューションを提案しました。このアプローチは、製品の直接測定を可能にしながら、TC による加熱の問題を解決します。ただし、センシングは侵襲的であり、凍結乾燥動作を妨げる可能性があります。

文献には、温度測定のための非侵襲的なソリューションがいくつか報告されています。そのうちの 1 つは、バイアルの底に融着して非侵襲的に使用できる光ファイバーセンサー (OFS)14 です。別の解決策は、センサーのアレイを含むスパッタ熱電対法 15 です。電磁場からエネルギーを受け取って遠隔で動作する温度遠隔質問システム (TEMPRIS)16 について言及する価値があります。 Lietta17 の最新の研究の 1 つは、バイアルの凍結乾燥プロセスを監視するための赤外線サーモグラフィーの使用について説明しています。 OFS の主な欠点は、バイアルの底にガラス繊維を融着するのに必要な操作の複雑さと自動装填が不可能であることですが、スパッタ熱電対には複雑な製造手順も必要です。赤外線サーモグラフィー法では、凍結乾燥機内に IR サーマルカメラを設置する必要があり、その前に置かれたバイアルの温度のみを測定できます。 TEMPRIS の主な欠点は、侵襲性プローブのサイズが大きいことです。最後に、Barresi18 は、バイアルの側面からの熱電対の読み取り値を使用してバイアル内部の温度を再構築する「スマートバイアル」のコンセプトについて説明しました。

バイアル内の凍結乾燥プロセスのモデリングは、過去 30 年にわたって開発されてきました。 Pikal19 と Millman20 は、バイアル内の凍結乾燥プロセスを研究し、一次元数値モデルを開発しました。その後、Mascarencas21 と Sheehan22 は、一次および二次乾燥モデリング用の有限要素モデルと多次元モデルを開発しました。 2011 年、Koganti23 はモデリングを使用して、凍結乾燥プロセスの一次乾燥段階の設計空間を構築しました。 Shivkumar24 は、一次乾燥シミュレーション、設計空間生成、およびプロセス最適化ツールを開発しました。最近の研究の 1 つでは、Ravnik et al. は、乾燥材料内部の温度レベルを正確に捕捉して、バイアル内の熱伝達と蒸気拡散プロセスをシミュレートする 1D 数値モデルを提案しました 25。このモデルは、実験結果とかなり良好な一致を示しました。

この記事では、前述の主な制限を克服する、非侵襲的、完全ワイヤレス、堅牢な測定アプローチを可能にする新しい仮想熱電対テクノロジーを紹介します。この技術は 3 つの主要な部分で構成されます: (a) バイアルの外部に取り付けられる柔軟な非侵襲性多点センシングプローブ、(b) データを無線で読み取り、送信する低電力無線電子機器、(c) 2Dバイアル壁から測定された温度プロファイルを、一次乾燥プロセス中の任意の時点での実際の製品温度に変換する数値モデル。この研究は、提案された方法が、凍結乾燥プロセス中の乾燥ダイナミクスと製品温度の非侵襲的なリアルタイム監視に効果的に使用できることを実証しています。

非侵襲的なワイヤレス追跡システムは、実際の製品との相互作用がほぼゼロで、バッチ全体にわたる凍結乾燥プロセスを監視するように設計されています。私たちは、さまざまな場所の温度を監視し、凍結乾燥プロセスの昇華フロントを追跡することでこれを達成しています。この方法は、(a) 柔軟な温度感知プローブをバイアルの外側に取り付けること、および (b) マルチフィジックスシミュレーションを使用してバイアル内の製品の温度を抽出することに依存しています。

フレキシブル温度多点検知プローブのプロトタイプ: (a) 回路図、(b) 実際のプロトタイプ。センサーは、高さと直径がそれぞれ 40 mm と 22 mm の 6R SCHOTT バイアルに取り付けられています。各検知プローブには 5 つの検知素子が含まれています。 2 つの隣接する検出素子間の距離は 3.05 mm です。

柔軟な多点検出プローブは、感光性リソグラフィーと化学エッチングを使用して設計および製造されます。製造されたデバイスは、凍結乾燥プロセス中の製品の温度に関する情報を抽出できます。図 1 は、提案されたセンサーの概念といくつかの実現されたプロトタイプを示しています。私たちは、標準的な電子部品用に確立された大規模製造方法を使用して、提案されたフレキシブルセンサーを製造します。 Parvis et al.15 とは対照的に、感知デバイスはバイアルの変更を必要としません。ワイヤレスで柔軟なフィルム設計により、異なるバイアルサイズで、また工業用自動装填の実践を制限することなく、感知要素を複数回使用することができます。さらに、フレキシブル基板に取り付けられた複数の NTC (負の温度係数) サーミスタにより、バイアル全体のさまざまな高さで温度を測定できます。エンドユーザーは、使用するバイアルの寸法に応じて設計を修正できます。この論文では、各感知プローブに 5 つの感知要素が含まれており、下部要素はバイアルの底部に配置されています。 2 つの隣接する検出プローブ間の距離は 3.05 mm です。

フレキシブルカプトンセンサーの製造プロセス: (a) 製造ステップ、(b) 製造されたセンサー基板。

図 2 は、フレキシブル温度センサーを作成するために採用された製造プロセスを示しています。センサーは、DuPont の銅製 Kapton ラミネート Pyralux AP8555R 上に製造されています。基板の厚さは 0.127 mm、銅の厚さは 0.018 mm です。銅は、感光性リソグラフィー微細加工プロセスを使用してパターン化されます。具体的には、フレキシブル基板上で熱間圧延されたデュポン社のネガ型ドライフィルムフォトレジスト TentMaster TM200i を使用し、MA6 Karl Suss アライナーを使用してフォトマスクを通して 14 mW/cm\(^{2}\) の UV 光に露光しました。また、Transene 社の銅エッチング剤 CE-100 を使用して、図 2b に示す製造ステップの最後に目的の銅トレースを形成しました。図 1 に示すように、センサーアセンブリは用途に応じてバイアルの外側または内側に移動できます。

NTC サーミスタは、製品の温度を感知するために使用される小さな設置面積 (0.4 mm \(\time\) 0.2 mm) の電子部品です。このサーミスタは金属酸化物で構成されており、焼結プロセスを通過すると、温度 (T) に対して負の電気抵抗 (R) 依存性が生じます。大きな負の傾きを持つため、小さな温度変化でも、低温では電気抵抗に大きな変化が生じます。このようなサーミスタの欠点は、その非線形特性です。したがって、測定精度を確保するには各サーミスタを校正する必要があります。以下に示すように、Steinhart-Hart (S-H) 方程式は、サーミスタの非線形特性を説明するために最も一般的に使用されるモデルです。

記号は次のとおりです。T はケルビン単位の温度、ln (R) はサーミスタの測定された抵抗の自然対数、A、B、および C は定数です。これらの定数の値を取得するには、各サーミスターを 20 \(^\circ\)C、0 \(^\circ\)C、および - 40 \(^\circ\)C の 3 つの異なる温度で使用します。次に、温度の逆数値に最もよく一致するように、対数抵抗値の 3 次多項式の係数を当てはめます (図 3)。

10K NTC 熱電対の温度に対する測定および適合された抵抗応答の例。

図 4 に、低電力ワイヤレスセンシング電子機器のブロック図を示します。以前の研究 13、26、27 と同様に、Nordic Semiconductor の nRF52832 システムオンチップ 28 を使用して、2.4 GHz 無線リンク 29 を介して測定値を処理および送信します。送信アンテナは、図 1 に示すように、チャンバー内の各バイアルのストッパーの隣に配置されています。センシング電子機器は、Powercast30 の P2110B RF ハーベスターによって電力を供給され、収集された RF エネルギーがスーパーキャパシターに蓄えられます。温度検知には、内蔵の 12 ビット逐次比較型アナログデジタルコンバータ (SAADC) も利用されます。温度検知サーミスタは \(97\,\hbox {k}\Omega\) 負荷抵抗に接続されています。各分圧回路はサーミスタごとに独立しており、マイクロコントローラーからの汎用入出力 (GPIO) ピンによって独立して電力が供給されます。各分圧回路からのブリッジ電圧は、8:1 マルチプレクサ、プリゲインアンプに接続され、内蔵 12 ビット ADC (基準電圧 0.6 V) によって測定されます。動作中、マイクロコントローラーは各温度センサーのプリゲインアンプを動的に調整して、サーミスターの非線形特性に対抗し、電圧飽和を回避します。 2.4 GHz 受信モノポールアンテナは、図 5 に示すように、チャンバーの外側の前面ローディングドアに配置されています。システムは、-80 C および 50 mTorr の典型的な低圧および温度条件下でのテストに成功しました。また、Tipnis et al.31 は、同様の用途向けの電子滅菌のさまざまな方法を示しています。

ワイヤレスセンシング電子機器のブロック図。

実験的なセットアップ。

多点フレキシブル検知素子によって測定される温度プロファイルを理解するために、COMSOL multiphysics32 ソフトウェアを使用して、バイアル内の溶液の一次乾燥段階の数値モデルを作成します。このモデルにより、バイアル表面およびバイアル内部の温度分布（製品温度）を取得できます。シミュレーション結果は実際の測定値と比較して検証され、さらに調査されます。

提案されたモデルでは、ガラスバイアル内の製品の凍結乾燥プロセスの一次乾燥段階における一時的な (時間領域) 熱と物質移動の問題を数値的に解決します。製品とバイアルの温度の変化と昇華フロントの位置が予測されます。 2D 軸対称問題ステートメントの幾何学的形状と境界条件を図 6 に示します。バイアルには、最初に冷凍 \(5\%\) マンニトール v/v 溶液が充填されています。シミュレーションの開始時に、これは凍結ゾーン (総体積の \(96\%\)) と乾燥ゾーン (総体積の \(4\%\)) に分割されます。

COMSOL シミュレーションでは、「多孔質媒体内の熱伝達」、「ダーシーの法則」、および「変形ジオメトリ」のモジュールが使用されました。このモデルでは、周囲からの対流熱流束、バイアル、乾燥/冷凍製品、棚の間の熱交換など、いくつかの熱伝達メカニズムが考慮されています。対流のない氷領域と対流のある乾燥領域の熱伝達方程式が解かれます。物質移動はダーシーの法則を使用して解決され、蒸気密度は理想気体の法則を使用して計算されます。周囲の空気や棚との熱交換は熱伝達率で表されます。乾燥領域と凍結領域は均質であると想定され、一次乾燥プロセス中の不活性ガスの存在は無視されます。チャンバー圧力は製品上部で設定されます。シミュレーションで使用される主なパラメータの値を表 2、3、および 4 に示します。ニュートン非線形法を使用したマルチフロンタル超並列スパースダイレクト (MUMPS) ソルバーによる完全結合シミュレーションが適用されます。昇華界面の温度は、飽和蒸気圧を使用して計算されます (Clausius-Clapeyron 式 21、33)。

ここで \(L_{S}\) は昇華の潜熱です。

結合した熱と質量のバランスは、移動するメッシュ界面で解決され、界面速度を取得するためのステファン条件につながります。

ここで、\(Q_{S}\) は界面での法線熱流束ジャンプ、\(\varepsilon\) は製品の空隙率です。これは、弱い制約を有効にしたラグランジュ乗数を使用して評価されます。式 (3) は、「規定の法線メッシュ速度ノード」の一部として法線メッシュ速度のステファン条件を記述します。氷相は動かないと仮定されます。変形ジオメトリインターフェイスを使用した過渡解析は、バイアル内の氷の表面を追跡するために実行されます (図 6)。

凍結乾燥プロセスの一次乾燥段階におけるバイアル、製品、棚、周囲の間の熱伝達メカニズム。

COMSOL シミュレーションで使用される単純化されたバイアルの形状を図 7 に示します。バイアルと材料の主な幾何学的寸法とともに、バイアル底の加熱ゾーンのサイズが示されています。バイアルの端から 0.4 cm が使用されます。より高い熱伝達を伴うゾーンで、棚/バイアル間のより密接な表面間の接触を模倣します。

シミュレーションで使用される簡略化された SCHOTT 6R バイアルの形状。

実験セットアップ：（a）サーマルカメラを備えた 2 つの隔離されたバイアル（ガラスおよびプラスチック）（b）フルトレイの中央に配置されたフレキシブルセンサーを備えた 2 つの中央バイアル。 (c) 熱電対の加熱をテストするための実験装置。

凍結乾燥の実行は、図 5 に示すように、パデュー大学 LyoHub 研究室にある実験室規模の凍結乾燥機 (REVO、Millrock Technology、ニューヨーク州キングストン) で実行されました。凍結乾燥機には真空が装備されています。静電容量圧力計 (MKS Instruments Baratron 622A) およびピラニゲージ圧力センサー (Granville-Phillips 275 Mini-Convectron)。 915 MHz モノポールアンテナは、センサーにワイヤレスで電力を供給するためにチャンバーの側面に取り付けられています。また、漏れを防止し、凍結乾燥中の真空から同軸ケーブルを保護するために、カスタムの真空フィードスルー SMA コネクタを使用してチャンバー内に RF 同軸ケーブルを通し、アンテナに電力を供給します。データ収集コンピュータには、必要なセンサー接続を可能にする 2.4 GHz ANT 接続 USB スティックも装備されています。

柔軟な温度センサーの性能を評価するために、この設定で 3 セットの凍結乾燥実験が実行されます。各セットは、次の段落で説明するように、異なるシナリオを探索することに重点を置いています。さらに、信頼できるデータを提供するために、各セットの実験が少なくとも 3 回繰り返されます。事前に定義された凍結乾燥レシピ (表 1) は、5% D-マンニトール溶液 (Sigma Chemical Company、ドイツ) が充填された 4 ml の 6R SCHOTT 医薬品バイアルでの 3 回の実行すべてで使用されます。棚温度、気温、製品温度は、3 回の実験すべてにおいて、Omega の従来のタイプ T 熱電対を使用して測定されました。

最初の実験セット (図 8a) は、2 種類のバイアルで適切なセンサー性能を確立することに焦点を当てています。具体的には、ガラス製 (6R SCHOTT バイアル) とプラスチック製 (SiO\(_{2}\) バイアル: https://www.sio2ms.com/ ) の 2 つの異なるタイプのバイアルでセンサーをテストします。また、製品温度を測定するために、各タイプのバイアルの底部中央の位置に従来の熱電対 (TC) を挿入します。サーマル IR カメラ (FLIR Lepton 3.5) を使用して、製品の凍結挙動を監視します。

2 番目の実験セット (図 8b) は、現実的な凍結乾燥条件における仮想熱電対の性能の評価に焦点を当てています。このセットでは、フレキシブルセンサーを備えた 2 つのバイアルと従来の TC がトレイの中央に配置されます。トレイには合計約 400 個のバイアルが含まれます。

3 番目の実験セット (図 8c) では、フレキシブルセンサーを備えた 4 つのバイアルがトレイの中央に並べて配置されます。 1 番目と 2 番目のセットとは異なり、中央のバイアル (図 8c の赤丸) のみに従来の TC も装備されています。このセットは、提案された仮想熱電対を利用して従来の TC 加熱効果を評価することを目的としています。

図 9a、b は、ガラスおよびプラスチックバイアルの最初の実験セットの凍結段階中に仮想熱電対の 5 つの感知要素によって測定された温度プロファイルを示しています。どちらの場合も、下部の検知素子は最低温度を読み取り、上部の検知素子は最高温度を示します。底部感知素子が棚に最も近いバイアルの底部に配置されているため、これは予想されることです。ガラスおよびプラスチックバイアルのサーマルカメラショットも示されています (図 9)。

熱画像 #1 は、両方のバイアルで核形成が発生する直前の瞬間を示しています。図9a、bに示すように、#1の直後に制御されていない核生成が始まり、温度が急激に上昇します（画像#2）。サーマルカメラは、両方のバイアルの両方の瞬間を捉えます。ただし、ガラスとプラスチックの熱伝導率の違い、バイアルの厚さと質量の違い、バイアルの底面の形状の違いにより、感知素子によって捕捉された 2 つの温度プロファイルは同一ではありません。すべての検知素子は、ガラスバイアルの場合、製品温度よりわずかに低い - 2 \(^\circ\)C まで急速に上昇します。一方、柔軟な検知素子は、プラスチック製バイアルの場合、最大 - 5 \(^\circ\)C までの低温に達します。

さらに、2 つのバイアルの核形成後の温度プロファイルも異なります。センサー要素がポイント #4 で示しているように、ガラスバイアルは底から冷却されます。温度はバイアルの底から上部に向かって徐々に上昇します。一方、プラスチックバイアルの場合、そのような冷却プロファイルは観察されませんでした。製品はプラスチックバイアル内で均一に凍結しているようです。これらの結果は、柔軟なセンシング要素が両方のバイアル内の凍結ダイナミクスをうまく捕捉したことを示しています。

4 ml 5% マンニトール溶液の凍結段階中のガラスおよびプラスチックバイアルの感知素子およびサーマルカメラショット (5 分間) によって測定された温度プロファイル。

一次乾燥段階をモデル化し、仮想熱電対の読み取り値を実際の実験データと比較します。 4 ml の 5% マンニトール溶液を充填した 6R バイアル (403 ユニット) の棚全体を REVO Millrock 凍結乾燥機で凍結乾燥します。チャンバー圧力は 60 mTorr、棚温度は 20 \(^\circ \hbox {C}\) に設定されます。図 12 は、バイアルの計算メッシュと温度フィールド、および 3 つの瞬間の生成物を使用してシミュレートされた昇華フロント位置を示しています。多孔質ドメインと固体ドメインは構造化されたマッピングされたグリッドでメッシュ化されているのに対し、バイアルドメインは非構造化グリッドでメッシュ化されています。シミュレーションは、バイアルと製品の均一な初期温度 228 K から始まり、その後フロントが下向きに進みます。セルの歪みが特定のレベルに達すると、ジオメトリ全体の自動再メッシュが行われます。 15.7 時間後に前面がバイアルの底に接触すると昇華が止まります。一次乾燥プロセス中に、バイアルは製品を加熱し、バイアル壁付近でフロントがより速く伝播し、凸状になります。前述の熱伝達メカニズムにより、シミュレーションが進むにつれて製品とバイアルの温度が上昇します。

図 10 は、2 つの非侵襲性フレキシブル感知素子と 2 つの 36 ゲージ従来型熱電対によって監視された、5% w/v マンニトール溶液の一次乾燥中の記録されたバイアル #7 (トレイ内の位置は図 8b に示されています) の温度プロファイルを示しています。それぞれ同じバイアルに入れます。また、棚温度、気温、ピラニ/静電容量計の圧力測定などのプロセスデータも記録されました。この実行中、棚温度を 20 \(^\circ \hbox {C}\)、チャンバー圧力を 60 mTorr に設定して、事前に定義された凍結乾燥レシピ (表 1) が使用されます。一次乾燥の開始時に、棚温度は -45 から 20 \(^\circ \hbox {C}\) に上昇します。これにより、感知素子と従来の熱電対の読み取り値の両方で観察されるように、バイアル温度が急激に上昇します。一次乾燥の開始時（図 10 では 4 時間後）、製品温度が上昇するにつれて下部のセンサーが最高の読み取り値を示し、上部のセンサーが最低の読み取り値を示します。一次乾燥が続き、昇華フロントが進行すると、この傾向は逆転し (変曲点)、上部センサーの読み取り値が上部、中間、中間、中央下部、および下部センサーの読み取り値を上回ります。図 10 に示すように、センサー素子の読み取り値によって捕捉されます。乾燥の一次終点は、ピラニ圧力と静電容量圧力計の圧力測定値に基づいて決定できます34。一次乾燥は、ピラニ測定値が静電容量圧力計の測定値に収束すると終了します。すべての温度検知素子は、温度測定値プロファイルと熱電対から得られたデータとの完全な一致を示しました。興味深いことに、バイアルの壁の加熱を特定する従来の熱電対データと比較して、両方の多点温度感知要素は、一次乾燥の終了近くで温度の早期上昇を示しました。

表 1 に記載されているレシピの一次乾燥段階プロセスパラメーター。CM 静電容量圧力計の測定値とピラニピラニゲージの測定値、\(T_{sh}\) 棚温度、\(T_{air}\) チャンバー内の空気温度。測定された製品温度: TC - 4ml 5% マンニトール溶液を充填した 6R SCHOTT バイアルの熱電対測定値および色分けされたフレキシブルセンサー測定値。

中央のバイアル #7 にある 3 つのセンサーの、一次乾燥段階中のバイアル壁およびバイアル内部での温度感知素子の読み取り値と仮想熱電対の読み取り値の対比（バイアルの概略位置を図 8b に示します）。

0、8、15 時間のバイアルと製品の計算メッシュと温度フィールドを使用してシミュレートされた昇華フロント位置 (紫色の曲線)。

一次乾燥段階での中央バイアル #7 の仮想熱電対性能評価 (バイアルの概略位置を図 8b に示します)。

一次乾燥段階中の中央バイアル #6 (バイアルの概略位置を図 8b に示します) の仮想熱電対性能評価。

仮想熱電対の性能は、前のセクションで説明した凍結乾燥実験のデータを使用して検証されました。数値モデルは、図 10 に示す一次乾燥段階中の感知素子データと一致するように調整されました。その結果、熱電対の数値読み取り値は、実験で従来の熱電対によって測定された製品温度に近くなるはずです。仮想熱電対の良好なパフォーマンス。入力パラメータは 3 つのグループに分けられました。1 つ目は固定シミュレーションパラメータです (表 2)。これらのパラメーターは、同じ製品の実行ごとに変更されることはありません (ガラスバイアルの特性、材料の特性 (つまり、乾燥製品の特性)、氷/蒸気の特性など)。 2 番目のグループはプロセスシミュレーションパラメーターです (表 3)。これらのパラメーターは、モデルで直接使用される棚/空気温度 (従来の熱電対で測定) やチャンバー圧力 (静電容量圧力計で測定) などの実際のプロセスデータです。最後のグループは、調整されたプロセスパラメーター (表 4) と呼ばれ、バイアルごとに異なるパラメーター (つまり、熱伝達係数) を含みます。これらは、仮想熱電対出力とセンシング要素からの実際のデータが一致するように調整されています。蒸気粘度は、Alexeenko et al.35 によって導かれた式を使用して計算されました。この式では、実験的に測定された値 36、37、38、39 および国際水特性協会および水蒸気配合物のデータ 40 のデータが、範囲内の水蒸気粘度に利用されました。 \(-23\;^\circ C\) から \(227\;^\circ C\) まで。有効直径 \(5.78 \text{\AA}\) の Variable Hard Sphere (VHS) 分子モデルに基づくべき乗則曲線フィット:

図 11 の実線は、センシング素子によって測定された温度プロファイルを示しています。図 8b に示すように、シミュレーションはバイアル #6 とバイアル #7 に対して実行されます。両方のバイアルは他の 6 つのバイアルに囲まれており、中央のバイアルと考えることができます。どちらの場合も、シミュレーションは実験の 1 \(^\circ \hbox {C}\) 以内にあります。シミュレーションでは、バイアル付近の気温と実際の棚温度の実験値が使用されます。図 11 は、バイアル #6 および 3 つのセンサー (上部、中央、底部) の検出素子からの測定値と仮想熱電対の測定値を示しています。これらの測定値間の緊密な一致が実証されています。

図 13b と 14b は、バイアル #6 と #7 の感知素子データと一致するようにモデルを調整した後の、熱電対の数値測定値と従来の熱電対測定値から得られた温度プロファイルを示しています。熱伝達係数は 9 および 12 W/m\(^2\)/K に調整され、2 つのバイアルのバイアル底部の中央と端では 8 および 11 W/m\(^2\)/K に調整されました。、それに応じて。また、調整プロセス中に製品上のバイアル上部に 0.2 W/m\(^2\)/K の熱伝達係数が適用されました。両方のバイアルの感知素子の温度測定値とシミュレーション結果を図 2 と 3 に示します。 13aと14a。シミュレーション (破線) は、一次乾燥の全期間を通じて実験データから 1\(^\circ\)–2\(^\circ\) の範囲内にあります。一次乾燥の終了近くでの偏差は、シミュレーションにおけるプロセスの終了の人為的な基準によるものです。このプロセスは、凍結前面とバイアル底部の間の最小距離がゼロに近づくと終了したと見なされます。したがって、昇華フロントの端がバイアルの底に到達すると、シミュレーションが停止します。図１、２に示すように。図１３ｂおよび１４ｂに示すように、熱電対温度の数値データは、従来の熱電対の測定値と優れた一致を示している。したがって、仮想熱電対は実際の製品の温度を正確かつ非侵襲的に測定することが示されています。

図 15 は、5% マンニトール溶液の乾燥ケーキについて計算された物質移動抵抗を示し、乾燥厚またはケーキ厚さ \(L_{ck}\) の関数として、Pikal et al.41 によって実験的に得られた式と次のように比較されます。

ここで、\(A_0 = 1.4\)、\(A_1 = 16\)、\(A_2 = 0\) です。

現在のシミュレーションからのケーキ抵抗は次のように計算されます19:

ここで、\(A_{p}\) は積面積、\(P_{sub}\) と \(P_{ch}\) は昇華フロントとチャンバーの圧力、\(\dot{m}_{ice}\ )は氷の昇華速度です。 \(R_p\) は、乾燥した層構造から生じる蒸気の流れのインピーダンスを測定します。現在のマルチフィジックスシミュレーションでは、製品の透磁率が \(R_p\) に類似したパラメーターの 1 つであることは注目に値します。図 15 から、5% マンニトールの \(R_p\) 曲線は COMSOL シミュレーションのデータを使用して計算されており、Pikal et al.41 によって得られた曲線と非常に近いことがわかります。製品の抵抗は、凍結プロトコル、特に核形成温度の影響を受ける可能性のあるパラメーターです。現在のシミュレーションではバイアルの不均一な加熱を考慮し、製品とバイアルの特性を考慮していますが、一部の要因はシミュレーションで直接測定して説明することができません。たとえば、棚上のバイアルの相対位置は、装填プロセスや人的要因によって変動する可能性があり、棚の熱伝達やチャンバー内の圧力分布の変動もそのような要因に含まれます。一般に、製品温度の一致に加えて、シミュレーションからの \(R_p\) 曲線の形状は、モデルが実際のプロセスの物理現象を厳密に反映していることを示しています。

製品抵抗は、Pikal et al.41 による、6R SCHOTT バイアル中の 5% マンニトール溶液 4 ml 対 \(R_{p}\) の一次乾燥段階のシミュレーションに基づいて計算されました。

一次乾燥中にバイアル底部の中心近くの製品温度を測定できるため、仮想熱電対の力を利用して従来の熱電対加熱の影響を調査します。図 8c は、この実験のセットアップを示しています。仮想熱電対を備えた 3 つのバイアルが、いっぱいになったトレイ (図 8c の緑色の点) の中央に配置され、仮想熱電対と従来の熱電対の両方を備えたバイアルを囲んでいます。この効果は図 16 に示されています。棚の中央にある 4 つのバイアルの壁の温度は、感知素子を使用して測定されました。各バイアルに対してシミュレーションが実行され、実験による感知素子の読み取り値とシミュレーションが最もよく一致するように熱伝達係数が調整されました。図 16 から、バイアル #10 では、従来の熱電対測定と数値熱電対シミュレーションが完全に一致していることがわかります。実験とシミュレーションの一致を得るために、他のバイアルの熱伝達係数が調整されました。図 16 は、4 つのバイアル内の 4 つの熱電対の数値測定値と、バイアル #10 内の 1 つの従来の熱電対の測定値を示しています。バイアル #10 の従来の熱電対測定値と数値熱電対測定値は完全に一致しています。仮想熱電対の製品温度測定値と従来の熱電対測定値で登録された温度の平均差は、\(1.01\,^\circ\)C (バイアル 6 の場合) および \(1.37\,^\circ\)C (バイアルの場合) です。 7）。最大の差は \(1.56\,^\circ\)C (バイアル 7 の場合) です。これらの計算された温度差は、バイアル内の従来の熱電対の存在によるものです。したがって、柔軟なセンサーを使用すると、実際の温度測定を実行できます。昇華プロセスに対する熱電対の影響を実証する追加の実験は、補足情報に記載されています。

一次乾燥段階での製品温度プロファイル。熱電対なしのバイアル (バイアル 6、7、8)、熱電対ありのバイアル (TC 付きバイアル 10)、および実験的熱電対の測定値 (TC 実験) の仮想熱電対測定値。

バイアル内のさまざまな製剤に最適な凍結乾燥手順の開発には、製品温度を測定するための実験的テストとコンピューターによるアプローチが含まれます。凍結および一次乾燥プロトコルが乾燥製品（ケーキ）の構造を決定するため、厳密な温度制御は凍結および一次乾燥ステップの両方で不可欠です。バッチ全体で均一に乾燥した製品を得るには、これらの段階での温度を正確に制御する必要があります。特に、凍結段階での氷の核生成は、狭い温度間隔で発生する必要があります。最も重要なことは、一次乾燥段階では製品温度を崩壊温度以下に安全に維持する必要があることです。一次乾燥段階後の製品には結合水が存在するため、崩壊温度は比較的低くなります。さらに、プロセスを最適化し、一次段階の時間を短縮するには、重要なプロセスパラメータを適切に制御する必要があります。チャンバー圧力と並んで、棚温度は、凍結乾燥プロセスの一次乾燥段階の設計空間を定義するパラメーターの 1 つです。従来、棚の温度は棚内の伝熱流体 (シリコンオイルや塩化メチレンなど) の温度に依存します。この温度は制御システムによって追跡され、事前設定されたプロファイルに従うように設定されます。しかし、棚温度の制御および操作によって得られる熱伝達制御は、システムの熱慣性のせいで比較的遅く、そのため棚の加熱および冷却が製品温度の応答にかなりの遅れを引き起こす可能性があります。あるいは、棚から製品までの熱流束が乾燥機のチャンバー圧力に大きく依存するため、乾燥機のチャンバー圧力を制御および操作することもできます。ただし、製品の温度は実質的に圧力の変化に従うため、このアプローチはかなり危険です。したがって、数パスカルの変化が製品の品質を簡単に危険にさらす可能性があります。

あらゆる凍結乾燥手順の重要な部分は一次乾燥段階であるため、多孔質ケーキ-固体氷系の乾燥の重要なモデリングパラメータには特別な注意を払う必要があります。この研究では、柔軟な多点温度センサーと高度なマルチフィジックスシミュレーションの使用に基づいた新技術である仮想熱電対が、凍結および乾燥挙動と凍結中の製品温度を監視する手段として提案および調査されました。・乾燥工程。二次元モデルと表面昇華サブモデルを組み合わせた開発された仮想熱電対は、凍結乾燥ダイナミクスを予測するためのスタンドアロンの高速かつ正確な計算ツールとして使用できます。ただし、最終的な仮想凍結乾燥機モデルの重要な部分として、一般的な 3D CFD 計算フレームワークに含めることもできます。さらに、2 次元凍結乾燥モデルを 3 次元に拡張し、エッジ効果やバイアル内部の昇華フロントの 3D 形状などの不均一なバイアル加熱効果を正確に捉えることができます。提案された仮想熱電対は、乾燥挙動に関して定量的に正確な結果を与えることが判明しました。特に、柔軟な多点感知要素は、バイアル壁の温度プロファイルに関する情報を提供できます。この情報を高度なマルチフィジックスシミュレーションと組み合わせることで、実際の製品の温度、位置、昇華界面の形状が得られ、従来の熱電対測定と完全に一致します。提案された仮想熱電対技術は、凍結乾燥プロセス中に個々のバイアルの溶液の体積内の温度プロファイルを効果的に追跡できます。

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この研究は、米国科学財団助成金 #1827717: 閉ループ凍結乾燥のためのセンサー、計算モデリング、および生物分析技術によって資金提供されました。

Xiaofan Jiang と Petr Kazarin の著者も同様に貢献しました。

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シャオファン・ジャン、マイケル・D・シナニス、アフマド・ダルウィッシュ、ニシン・ラグナタン、ディミトリオス・ペロウリス

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ペトル・カザリン & アリーナ・アレクセンコ

パデュー大学デイビッドソン化学工学部、ウェストラファイエット、インディアナ州、47907、米国

アリーナ・アレクセンコ

パデュー大学生産工学部、ウェストラファイエット、インディアナ州、47907、米国

マイケル・D・シナニス

Birck Nanotechnology Center、パデュー大学、ウェストラファイエット、インディアナ州、47907、米国

ペトル・カザリン、マイケル・D・シナニス、アフマド・ダルウィッシュ、ニシン・ラグナタン、アリーナ・アレクセンコ、ディミトリオス・ペロウリス

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DP、XJ、NR がセンサーを考案しました。 NR、MS、XJ はセンサーの製造方法を開発しました。 PK と AA はモデリングアプローチを開発しました。 PK はモデリングを実施しました。 DP、AA、XJ、NR、AD、PK が実験を設計しました。 XJ、AD、PK は実験的な測定を実施しました。著者全員が結果を分析し、原稿をレビューしました。

アリーナ・アレクセンコへの通信。

著者らは競合する利害関係を宣言していません。

シュプリンガーネイチャーは、発行された地図および所属機関における管轄権の主張に関して中立を保ちます。

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転載と許可

Jiang, X.、Kazarin, P.、Sinanis, MD 他。医薬品凍結乾燥のための非侵襲的な多点製品温度測定。 Sci Rep 12、12010 (2022)。 https://doi.org/10.1038/s41598-022-16073-x

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受信日: 2021 年 11 月 18 日

受理日: 2022 年 5 月 9 日

公開日: 2022 年 7 月 14 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-16073-x

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